Pierwszą drewnianą kaplicę pod wezwaniem świętego Antoniego zbudowano w Łagiewnikach w roku 1676. Tę datę należy uważać za początek fundacji i nieformalnego przybycia tu Franciszkanów. Inicjatywa fundacji pochodzi od właściciela dóbr łagiewnickich Samuela Żeleskiego. Według tradycji skłoniły go do niej dwa motywy. Pierwszym była rada krewnego Kacpra Stokowskiego (spoczywającego pod łagiewnickim kościołem), który w 1675 roku zachęcił fundatora, zaniepokojonego pomorem bydła, aby zwrócił się o pomoc do św. Antoniego, zamiast szukać winnych rzucenia czarów. Kaplica była więc prawdopodobnie wotum dziękczynnym za otrzymaną łaskę. Drugim motywem było zjawienie się św. Antoniego cieśli Jerzemu, który w tym czasie budował dziedzicowi młyn. Wzmianki o ponaglaniu fundatora przez Świętego sugerują, że może zwlekał on z wypełnieniem obietnicy.
Wieści o zjawieniu się św. Antoniego i łaski otrzymane za jego przyczyną sprawiły, że miejsce to zaczęto nawiedzać. Samuel Żeleski sprowadził od Franciszkanów z Piotrkowa Trybunalskiego kapelana dla swego domu, spokrewnionego z rodziną, ojca Konstantego Plichtę, który zaczął obsługiwać kaplicę jako dworską. W dni świąteczne z jego posługi korzystali mieszkańcy okolicy, dość odleglej od kościoła parafialnego św. Katarzyny w Zgierzu. Oficjalną datą fundacji jest dzień 18 marca 1681 roku, kiedy to nuncjusz papieski O. Pallavicini ogłosił Łagiewniki miejscem cudownym (czyli sanktuarium), zatwierdził fundację S. Żeleskiego i uznał Franciszkanów jego prawnymi posiadaczami, wcielając je „po wieczne czasy” do polskiej prowincji.
Zaraz potem przystąpiono do budowy drewnianego kościoła i klasztoru. Kościół poświęcono 29 sierpnia 1683 roku pod tytułami: Trójcy Świętej, Najświętszej Maryi Panny Niepokalanie Poczętej, św. Antoniego z Padwy i św. Jana Chrzciciela.
Pierwotną kaplicę przeniesiono w miejsce „nad stawem”, gdzie w odległości około 800 metrów od kościoła znajduje się do dziś, na należącym do miasta terenie łagiewnickiego lasu. Ponieważ rozwinął się tu żywy kult św. Antoniego i Łagiewniki stawały się celem pielgrzymek, postanowiono wznieść kościół murowany. W 1701 roku położono kamień węgielny. Budowa trwała do 1723 roku. Dnia 16 maja 1726 roku arcybiskup gnieźnieński i prymas Królestwa Teodor Potocki konsekrował kościół pod jednym tytułem św. Antoniego Cudotwórcy. W latach 1733-1748 z ofiar pielgrzymów i dobrodziejów wzniesiono stojący także do dziś murowany klasztor. Drewno z dotychczasowego kościoła wykorzystano do pobudowania w okolicy kaplic: Przemienienia Pańskiego, Matki Bożej Anielskiej, świętego Walentego i świętego Rocha.
Łaskami słynący obraz świętego Antoniego był już w pierwszej kaplicy. Najstarsze opracowania dziejów Łagiewnik stwierdzają, że 4 października 1683 roku profesjonalnie wprowadzono do nowego kościoła cudami słynący obraz. Jego oryginalny wygląd nie jest obecnie znany. Od czasów niepamiętnych bowiem nikt nie zdejmował pokrywającej go prawie w całości XVIII-wiecznej srebrnej sukienki. Inny zaś wizerunek, malowany w 1727 roku, który obok cudownego długo odbierał cześć we wspomnianej drewnianej kaplicy, jest – jak się wydaje – nie całkiem identyczną kopią cudownego obrazu.
Łagiewniki były jednym z najbardziej znanych sanktuariów św. Antoniego na terenie Królestwa Polskiego. Pielgrzymowali tu również ludzie z Pomorza i Śląska, a nawet z Czech i Moraw. Podobnie jak w innych sanktuariach, prowadzono tu Bractwo świętego Antoniego (od 13 czerwca 1684 roku), a także Bractwa Szkaplerza i świętego Franciszka. Przy klasztorze był przytułek dla ubogich. Przez pewien czas Franciszkanie z Łagiewnik obsługiwali sąsiednią parafię Szczawin (1796-1864), inkorporowaną do klasztoru przez arcybiskupa gnieźnieńskiego w 1796 roku, gdzie ich staraniem wybudowano (1796-1797) drewniany kościół, który spłonął doszczętnie w 1988 roku.
Po powstaniu styczniowym klasztor uległ kasacie (8 listopada 1864). Za udział w powstaniu jeden z zakonników, Józef Sawicki został skazany na śmierć i stracony, a łagiewnicki gwardian, ojciec Leon Godlewski, zesłany na Syberię w 1889 roku. W wyniku starań okolicznej ludności konsystorz warszawski, pismem z 26 września postanowił utworzyć w Łagiewnikach parafię, która swoją działalność rozpoczęła od 1 stycznia 1902 roku. 1907-1911 funkcję proboszcza pełnił o. Apolinary Kędzierski, franciszkanin. Korzystając z carskiego ukazu tolerancyjnego Franciszkanie z prowincji galicyjskiej próbowali tu osiąść. Minister carski Stołypin pismem z 2 grudnia 1907 roku pozwolił na pobyt w Łagiewnikach trzech franciszkanów, którzy w 1910 roku musieli opuścić obszar Królestwa.
Po I wojnie światowej zaraz w grudniu 1918 roku Franciszkanie powrócili do Łagiewnik. Wiele lat trwało odzyskiwanie budynku klasztornego, zajmowanego przez urząd gminy, policję, szkołę, pracowników tych instytucji i innych mieszkańców. Zabranych gruntów nie odzyskano, ale dla urządzenia ogrodu, prowadzenia gospodarstwa, a przede wszystkim dla zabezpieczenia się przed niepożądanym sąsiedztwem zakupiono w najbliższym otoczeniu kilka hektarów ziemi od właściciela dóbr łagiewnickich.
W okresie międzywojennym w klasztorze łagiewnickim mieścił się nowicjat zakonny. Przede wszystkim jednak prowadzono tu aktywne apostolstwo. Wybudowano dom tercjarski, przeznaczony na różne spotkania (oddany do użytku na istniejące dziś budynki gospodarcze) po północnej stronie kościoła (1930) oraz kaplicę filialną na nowym osiedlu (poświęconą 9 czerwca 1935), przy której istnieje oddzielny klasztor. Rozpoczęto także budowę gmachu dla gimnazjum (5 sierpnia 1930 poświęcono kamień węgielny), ale zmiany przełożonych pociągały zmiany koncepcji pracy. Nieukończony budynek po wojnie upaństwowiono. Obecnie stanowi on część szpitala chorób płucnych.
Podczas II wojny światowej Franciszkanie musieli opuścić klasztor. W lutym 1940 Niemcy urządzili w kościele magazyn, a nieco później w klasztorze warsztaty naprawy samochodów i czołgów. W 1941 roku rozebrano trzy drewniane kaplice: św. Walentego, Matki Bożej Anielskiej i domek bł. ojca Rafała, a w 1943 roku także kaplicę Przemienienia Pańskiego.
Zaraz po zakończeniu wojny ukrywający się w okolicy współbracia zatroszczyli się o zajęcie klasztoru. W lutym 1945 roku przybył pierwszy powojenny przełożony ojciec Felicjan Szostak. W klasztorze umieszczono nowicjat w latach 1945-1954, później studium filozofii (1954-1969), a w roku 1978 erygowano franciszkańskie Wyższe Seminarium Duchowne, na potrzeby którego wzniesiono odrębny budynek (1981-1986).
Łagiewnickie sanktuarium, oprócz św. Antoniego, ma drugiego patrona. Jest nim ojciec Rafał Chyliński (1694-1741), który spędził tu najbardziej dojrzałe i owocne lata swego życia (1728-1736 i 1738-1741). Trwał na modlitwie i umartwieniu, zasłynął jako niezwykły spowiednik i człowiek miłosierdzia. Pochowany w podziemiach kościoła, przez ponad dwa stulecia nieprzerwanie odbierał cześć. Beatyfikował go Jan Paweł II, 9 czerwca 1991 roku w Warszawie. Błogosławionemu urządzono kaplicę od strony północno-wschodniej i przeniesiono do niej relikwie.